Stereochemical considering in Planning Synthesis

Stereochemical consideration and eudismic ratio in chiral drug development

Selama lima belas sampai dua puluh tahun terakhir, stereokimia mendapar perhatian terpenting dalam praktek farmasi. Sebagai hasil dari kemajuan dalam teknologi kimia yang terkait dengan sintesis, pemisahan, identifikasi dan analisis tunggal enantiomer hadir dalam senyawa rasemat, beberapa obat kiral disajikan sebagai enansiomer tunggal untuk persetujuan dari pihak berwenang. Sebaliknya untuk memperkenalkan senyawa rasemat, enansiomer tunggal selalu memiliki selektivitas yang lebih baik pada reseptor mengakibatkan tindakan terapi unggul dengan beban metabolik sedikit dan efek samping yang lebih sedikit. Enzim-enzim atau asam amino atau situs mengikat telah lama diakui menjadi stereoselektif yang dipertimbangkan dalam pengembangan obat kiral. Setiap enansiomer berinteraksi secara berbeda dengan reseptor, memunculkan respon berbeda dan potensi enansiomer tergantung pada rasio eudismic atau indeks eudismic atau indeks stereospesifik senyawa. Oleh karena itu rasio Eudismic juga merupakan alat penting dalam merancang obat kiral.

Oleh karena itu,enansiomer tunggal selalu memiliki keunggulan dibandingkan rasemat. Tubuh kita dapat mengenali hanya satu enansiomer yang pada hasilnya  menghasilkan efek terapeutik; lain mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan/tidak ada efek/efek racun. Minat dalam stereokimia obat telah dihasilkan dari kemajuan yang cukup besar dalam sintesis,analisis,pemisahan dan formulasi senyawa kiral, bersama-sama dengan peningkatan apresiasi terhadap potensi signifikan sifat biologis diferensial dari enansiomer dari obat kiral. Untuk beberapa terapi,formulasi enansiomer tunggal dapat memberikan selektivitas yang lebih besar untuk target biologisnya,meningkatkan indeks terapeutik dan farmakokinetik yang lebih baik daripada campuran enansiomer. Dalam beberapa kasus, baik campuran maupun formulasi tunggal enansiomer obat akan tersedia secara bersamaan.

Kompleks yang terbentuk antara reseptor dan dua enansiomer adalah diastereomer,bukan enansiomer-enansiomer dan sebagai akibatnya mereka memiliki energi dan sifat kimia yang berbeda. Kiral antihistamine dexchlorpheneramine  sabfat stereo selektif; S-(+)- isomer sekitar 200 kali lebih kuat daripada R-(+)- isomer. Aktivitas enansiomer adalah hasil interaksi antara dirinya dengan situs aktif sistem biologi. Oleh karena itu penting untuk memahami interaksi aktif obat secara optik dengan enzim atau reseptor serta bagaimana obat tersebut mampu menghasilkan efek terapeutik yang berbeda pada tingkat mekanistik. Dalam contoh Gambar .1 gugus hidroksil R-(-)- epinefrin dapat lebih sesuai dengan situs aktif dalam enzim dan menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara efeisien tetapi gugus hidroksil S-(+) epinefrin tidak dapat mengakomodasi dirinya pada site activ atau bahkan menimbulkan kerugian dari interaksi steriknya. Akibatnya S-(+) memiliki energi ikat yang lebih rendah dan kurang aktif dibandingkan R-(-)-. Kiralitas merupakan sifat dasar istem biologis dan mencerminkan materi asimetri yang mendasarinya.

Stereochemical Strategies

Sejumlah pereaksi kimia memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Transformasi stereokimia (seperti penataan ulang Claisen dan reaksi Misunobu) dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diinginkan sehingga menyederhanakan target. Strategi berbasis-stereokimia terdiri atas penghapusan stereosentris dan stereorelasi yang terkendali. Stereokontrol seperti itu dapat muncul dari kontrol struktur substrat atau dari kontrol mekanisme transformasi.

Dalam kasus yang kemudian, retron dari transformasi tertentu mengandung informasi stereokimia kritis (absolut atau relatif) pada satu atau lebih stereocenters. Stereocomplexity tergantung pada jumlah elemen stereogenik yang ada dalam sebuah molekul dan lokasi spasial dan topologi mereka relatif satu sama lain. Unsur stereogenik adalah fokus stereoisomerisme (pusat stereogenik, sumbu, atau bidang) dalam molekul seperti itu bahwa pertukaran dua ligan (yaitu 1 dan 2) yang melekat pada atom dalam molekul seperti itu mengarah ke stereisomer.

Dari sudut pandang sintetis, pengenalan pusat-pusat stereogenik baru ke dalam TGT biasanya dicapai dengan menggunakan dua proses yang berbeda secara mendasar :

Paling sering melalui penambahan satu atau wajah stereoheterotopic (enantio- atau diastereotopic) lainnya dari ikatan rangkap, tetapi juga dengan modifikasi selektif atau penggantian ligan stereoheterotopic.

Dari sudut pandang retrosintetik, penghapusan selektif unsur-unsur stereogenik tergantung pada ketersediaan transformasi stereosimplifikasi, pembentukan retron yang diperlukan dan kehadiran lingkungan spasial yang menguntungkan di prekursor yang dihasilkan oleh aplikasi transformasi tersebut. Stereokontrol pada transformasi stereosimplifikasi dapat diandalkan :

1.     Mekanisme

2.   Substrat atau reagen struktur bias (efek sterik / stereoelectronic harus dipertimbangkan)

Pertanyaan

1. Bagaimana pengetahuan perancangan sintesis senyawa organik dapat berfungsi sebagai penunjang keberhasilan dalam sintesis?

2. Bagaimana jika produk dari suatu reaksi tidak stereoselektif?

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Pengertian dan Sejarah Singkat

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik. Kimia kombinatorial mulai digunakan oleh industri pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya, perkembangannya sudah dimulai pada tahun 1960-an, pada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptida, komponen protein, oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller University. Kemudian, teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh H. Mario Geysen pada tahun 1980-an.

Kombinatorial katalis heterogen adalah metode pembuatan material padat dalam jumlah banyak dengan sifat atau kandungan yang berbeda, yang dilanjutkan dengan uji aktifitas dan selektifitas katalitik secara cepat dan terpadu. Pada teknologi kombinatorial digunakan perlengkapan yang biasanya berukuran mikro, dijalankan secara otomatis (robotik) yang didasarkan pada komputasional dan teknologi informasi (pemrograman). Gagasan utama dari penggunaan teknologi kombinatorial ini adalah untuk mempercepat proses pembuatan material katalis dan uji aktifitasnya secara terpadu, sehingga dapat menghemat banyak waktu untuk mempelajari mulai dari komposisi material sampai dengan hubungannya dengan keaktifannya. Untuk lebih memperjelas,

Gambar 1 menunjukkan perbandingan waktu penggunaan metode konvensional dengan teknologi kombinatorial dalam bidang katalis.

Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda.

Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut

Gambar 1: Perbandingan Metode Sintesis Kimia Secara Tradisional dan Kombinatorial

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn.

Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat.

Analisis Kombinatorial

Proses sintesis molekul-molekul secara kombinatorial dapat menghasilkan banyak ragam molekul. Kimia kombinatorial berperan dalam penemuan beragam molekul senyawa baru yang susunannya berbeda, tetapi serupa.

Melalui analisis kombinatorial, dapat diperoleh jumlah molekul yang terbentuk melalui suatu proses kimia kombinatorial. Perhitungannya menggunakan aturan perkalian. Misalnya, terdapat tiga kelompok molekul, yaitu R1, R2, dan R3. Jika diasumsikan tiga kelompok molekul tersebut tidak bereaksi membentuk senyawa baru dengan sesama kelompoknya, yaitu molekul R1 tidak bereaksi dengan molekul R1 lainnya, demikian juga R2 dan R3, jumlah molekul baru yang dapat terbentuk adalah

N_R1 x N_R2 x N_R3

dengan N adalah jumlah molekul yang direaksikan dalam tiap-tiap kelompoknya.

Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat

Sintesis fase padat dianggap sebagai awal perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi), atau penemuan bahan-bahan alam. Sintesis ini merupakan sintesis organik dengan menggunakan bahan pendukung dalam wujud padat.

 Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu:

1.   Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis

2.   Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)

3.   Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawa senyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk.

Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan melalui proses yang telah disebutkan sebelumnya, jumlah dimer yang terbentuk adalah

X x X

Jumlah tersebut sesuai dengan aturan perkalian, yang telah disebutkan sebelumnya. Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yang berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu

Xⁿ

Rumus tersebut sebenarnya merupakan perluasan dari kaidah perkalian, yang juga telah disebutkan sebelumnya. Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya berbeda tetapi mirip.

Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat.

Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan). Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya.

Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial

Pertanyaan

1. Apa yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial?

2.  Apa komponen agar sintesis padat dapat berlangsung?

Reaksi Diels-Alder

Reaksi adisi siklo (Diels Alder)

Reaksi adisi siklo (Diels Alder) merupakan reaksi antara diena terkonjugasi dengan suatu dienofil. Reaksi Diels Alder merupakan reaksi sikloadisi yang bergantung pada suhu dan mekanismenya melibatkan tumpang tindih antara orbital sigma dan orbital pi. Reaksi ini terjadi antara molekul dengan dua ikatan rangkap dua terkonjugasi (diena) dan molekul dengan satu ikatan rangkap dua (dienofil) serta menghasilkan dua ikatan karbon-karbon yang baru dan satu molekul sikoheksana yang tidak jenuhdalam satu langkah.

Dua ikatan reaktan yang sederhana bersatu melalui keadaan transisi siklik dan dua ikatan karbon baru terbentuk pada saat yang sama. Pada keadaan transisi Diels-Alder, dua karbon alkena dan karbon 1,4 pada diena terhibridisasi ulang dari sp2 menjadi sp³ untuk membentuk dua ikatan tungggal baru, sehingga karbon 2,3 pada diena terhibridisasi sp² membentuk ikatan rangkap baru pada produk sikloheksena.

Dalam hal ini, reaksi Diels Alder hanya dapat berlangsung jika diena terkonjugasi tersebut berada dalam bentuk konformasi s-cis. Reaksi ini melibatkan pemutusan satu ikatan π dari diena dan juga satu ikatan ikatan π dienofil. Selain itu, reaksi ini juga melibatkan pembentukan cincin (siklisasi) antara diena dan dienofil, sehingga menghasilkan senyawa siklik, sebagaimana diilustrasikan pada Gambar berikut.

Jika diena terkonjugasi tersebut berada dalam bentuk konformasi s-trans, maka reaksi masih dapat berlangsung dengan bantuan pemanasan. Ikatan tunggal C-C pada diena s-trans dapat mengalami rotasi dengan bantuan pemanasan, sehingga bentuk konformasi s-trans dapat berubah menjadi s-cis, sebagaimana dapat dilihat pada Gambar berikut.

Tidak semua diena terkonjugasi dengan konformasi s-trans dapat berubah menjadi s-cis. Pada sikloalkadiena s-trans dengan salah satu ikatan π  berada pada suatu cincin, sedangkan satu ikatan π yang lain berada di luar cincin, rotasi ikatan tidak dapat terjadi, sehinga reaksi Diels Alder tidak dapat berlangsung meskipun sudah dibantu dengan pemanasan. Contoh s-trans alkadiena yang tidak dapat mengalami perubahan konformasi dapat dilihat pada Gambar di bawah ini.

Mekanisme reaksi Diels Alder dipengaruhi oleh kehadiran gugus pendorong elektron pada diena dan gugus penarik elektron pada dienofil, sebagaimana dijelaskan melalui gambar berikut.

Sikloalkadiena dengan konformasi s-cis dapat bereaksi dengan dienofil menghasilkan senyawa-senyawa bisiklik dengan konfigurasi Endo, sebagaimana dapat dilihat pada Gambar di bawah ini.

Pada reaksi antara dienofil benzoquinon dengan 2 eqivalen diena, diena tersebut dapat bereaksi dua kali, sebagaimana dijelaskan melalui Gambar berikut.

Reaksi Diels-Alder merupakan salah satu cara membuat cincin pada sintesis organik. Reaksi Diels-Alder berlangsung antara diena terkonjugasi (1) dengan suatu dienofil (2). Selain alkena, alkuna (3) juga dapat bertindak sebagai dienofil.

Adanya gugus penarik elektron pada dienofil akan menyebabkan reaksi semakin mudah berlangsung. Reaksi ini bersifat regioselektif dan stereoselektif karena proses pembentukan cincin berlangsung dalam satu tahap sehingga tidak ada waktu untuk berotasi. Trans dienofil (4) akan memberikan produk trans, dan begitu sebaliknya untuk cis dienofil

Pada reaksi Diels-Alder biasanya terdapat istilah produk ekso dan produk endo. Istilah ini mengacu pada hubungan antara gugus penarik elektron dan dienofil terhadap ikatan rangkap pada cincin sikloheksena yang baru terbentuk. Dalam praktek, produk endo umumnya lebih dominan karena merupakan produk kinetik, sementara produk ekso yang lebih stabil merupakan produk termodinamik.

Stereokimia Reaksi Diels-Alder

Ketika diena dan dienofil bereaksi dalam reaksi Diels-Alder, terbentuklah sebuah senyawa stereokimia karena kedua reaktan tersebut saling mendekat dari dua arah yang berbeda. Jenis pendekatan ini memungkinkan awan elektron dari dua komponen tumpang tindih dan membentuk ikatan produk yang lebih stabil. Bentuk stereokimia dari molekul produk ada 2 jenis yaitu : dienofil yang mensubstitusi berada pada posisi berlawanan dengan diena (cis) akan menghasilkan produk adisi “endo”  dan dienofil yang mensubstitusi berada pada posisi sepihak dengan diena (trans) akan menghasilkan produk adisi “exo".

Jika salah satu atau kedua karbon terminal unit diena mengandung dua gugus substituen yang berbeda dan jika kita melihat diena dalam konformasi cis-nya, kita dapat klasifikasikan kelompok-kelompok tersebut sebagai kelompok dalam (inner) atau kelompok luar (outer). Kelompok inner pada diena berbentuk perahu berada pada posisi tegak

Produk “endo” pada reaksi Diels-Alder, subtituen yang berasal dari dienofil berada pada posisi yang dekat dengan ikatan rangkap diena, sedangkan pada pada produk “exo”, subtituen yang berasal dari dienofil berada pada posisi yang  jauh dengan  ikatan rangkap diena.

Pada umumnya reaksi Diels-Alder terjadi dengan diena berada pada konformasi cis atau endo, diena dalam konformasi trans seringkali menjadi susah bereaksi dengan dienofil atau bahkan tidak bereaksi. Hal ini terjadi karena kemungkinan terjadinya tumpang tindih antara orbital pi dari diena dalam konformasi trans dengan orbital pi dari dienofil terlalu kecil meskipun energi yang dimiliki bentuk trans lebih kecil tetapi tidak mampu untuk berlangsungnya reaksi Diels-Alder. Dan orbital pi dari diena pada konformasi cis lebih mudah membentuk ikatan dan tanpa ada halangan sterik yang berarti dibandingkan diena pada bentuk trans

PERTANYAAN

1. Pada Stereokimia Reaksi Diels-Alder menghasilkan produk endo dan ekso. Berasal dari manakah substituennya tersebut?

2. Hal apa yang menyebabkan reaksi Diels-Alder lebih mudah terjadi dengan diena berada pada konformasi cis atau endo daripada diena dalam konformasi trans?

3. Apakah reaksi Diels-Alder dapat terjadi pada s-trans?

Stereocontrol and Ring Formation

Stereocontrol

Dalam reaksi ini, dua keton yang tidak simetris akan dikondensasikan menggunakannatrium etoksida. Kebasaan dari natrium etoksida tidak bisa mengakibatkan deprotonasi penuh pada kedua keton tersebut, namun dapat menghasilkan sejumlah kecil natrium enolat dari kedua keton. Hal ini berarti bahwa selain berpotensi sebagai elektrofil aldol, kedua keton ini juga dapat berperan sebagai nukleofil melalui natrium enolat masing-masing. Dua elektrofil dan dua nukleofil memiliki kemungkinan empat hasil produk:

Sehingga, jika seseorang hanya ingin mendapatkan salah satu produk reaksi silang ini, maka harus dilakukan "kontrol" pada adisi aldol ini. 
Jika satu pasangan ternyata lebih asam dari lainnya, maka secara otomatis terjadi kontrol reaksi. Proton yang paling asam akan ditarik oleh basa dan enolat akan terbentuk. Jenis kontrol ini hanya berjalan jika perbedaan keasaman cukup besar dan tidak terdapat basa yang berlebih.

Ring Formation

Pada reaksi pembentukan cincin karbonil dapat direaksikan dengan gugus siklik ataupun benzena, berikut ini adalah contohnya:

ü  Reaksi benzena dengan mensubstitusi atom H oleh gugus asil

ü  Gugus asil adalah gugus yang diturunkan dari asam benzoat (—COOH) dengan menghilangkan gugus hidroksil-nya (—OH) dan diberi nama akhiran –oil

ü  Menggunakan katalis AlCl3

ü  Hasil akhir (produk) berupa benzena dengan gugus keton yang berikatan dengan gugus metil.

Pembentukan Cincin Medium 

Mekanisme Pembentukan Cincin Medium

Step 1  : Terjadi reaksi substitusi – OMe dalam suasana asam

Step 2  : LAH sebagai reduktor akan mereduksi CN menjadi NH₂

Step 3  : Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol mengubah suasan menjadi asam (mengasamkan).

Step 4 dan 5  : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Berikut ini merupakan tahapan-tahapan pada sintesis mitomycin.

Pengenalan dari aturan Baldwin untuk penutupan cicin, mempelajari nukleofil, homolitik, dan proses penutupan cicin kationik, dan mendapatkan pola reaktifitas yang dapat relativ diprediksi.Pendekatan ini didasarkan pada persyaratan-persyaratan steriokimia dan sudut pendekatan yang memungkinkan untuk membawa ersama-sama dua pusat rebktif  bila dihubungkan dengan atom-atom (tether). Baldwin mengklasifikasikan penutupan cicin menjadi dua kategori :  EXO (aliran electron dari reaksi adalah eksternal terhadap cicin yang akan dibentuk) dan ENDO (aliran elektro didalam cicin yang akan dibntuk).jika atom yang diikat dinyatakan tet  dan cicin yang akan dihasilkan adalah 6.118. Peningkatan atom pada sp² disebut TRIG (membentuk cicin) dan peningkatan hibridisasi pada atom sp disebut DIG( pembentukan cicin).

Bila kita bicarakan aturan Baldwin, maka yang paling perluh dibicarakan adalah pertama-tama adalah persyaratan sudut peningkatan untuk membawa dua ujung raktif molekul bersama-sama. Elliot dan Graham-Richard menyatakan suatu metode untuk memprediksikan  sudut pendekatan yang cocok, yang haya didasarkan pada substrat. Pengggantian pada karbon sp³ pada umumnya melaui peningkatan dari bagian belakang dan gugus yang akan datang (X) harus mendekati karbon yang mengandung Y [ada sudut yang dekat dengan 180°.disini sudut ikat sekitar 120°,tetapi selama reaksi,atom  sp³ adalah tetrahedral  ( dengan sudut ikatan sekitar 109°)

Pertanyaan

1.      1. Bagaimana kondisi agar kontrol reaksi terjadi secara otomatis?

      2. Bagaimana reaksi yang mengambarkan Markonikov/Anti Markonikov?

CARBONYL CHEMISTRY

Organometalic Adition

Organologam adalah nukleofil yang sangat kuat, dan menyerang kelompok karbonil untuk memberikan alkohol, membentuk ikatan CC baru. Reaksi dari dua kelas ini reagen organologam dengan senyawa karbonil, adalah salah satu cara paling penting untuk membuat ikatan karbon-karbon.

Alkylation

Salah satu reaksi yang paling penting dari enolat adalah alkilasi oleh adanya perlakuan dengan alkil halida. Reaksi ini sangat berguna untuk tujuan sintesis karena memungkinkan pembentukan ikatan karbon-karbon baru, yaitu menggabungkan dua senyawa yang lebih kecil menjadi molekul yang lebih besar. Alkilasi terjadi bila anion enolat yang nukleofilik bereaksi dengan alkil halida yang elektrofilik dan memaksa keluar ‘leaving group’ melalui mekanisme SN2. Reaksi dapat terjadi pada atom oksigen enolat atau karbon alfa, tetapi secara normal terjadi pada atom karbon.

Michael Reaction

Reagen: biasanya basa seperti NaOH atau KOH.

Langkah pertama adalah pembentukan enolat. Enolat cenderung bereaksi dengan α, β-tak jenuh keton melalui penambahan konjugat. Adisi konjugat dengan nukleofil carbanion dikenal sebagai reaksi Michael atau penambahan Michael.

Mekanisme:
Langkah 1: Pertama, reaksi asam-basa. Hidroksida berfungsi sebagai basis dan menghilangkan asam α-hidrogen yang memberi enolat reaktif. mekanisme penambahan Michael

Langkah 2: Enolat nukleofilik menyerang keton konjugasi pada alkena elektrofilik C dalam proses penambahan tipe nukleofilik dengan elektron didorong ke elektronegatif O, memberikan enolat menengah.

Langkah 3: Reaksi asam-basa. Enolat mendeprotonasikan molekul air yang membentuk kembali hidroksida dan gugus karbonil yang lebih menguntungkan.

Carbonyl Condensation Reaction

Kondensasi aldol adalah sebuah reaksi organik antara ion enolat dengan senyawa karbonil , membentuk β-hidroksialdehida atau β-hidroksiketon dan diikuti dengan dehidrasi, menghasilkan sebuah enon terkonjugasi. Kondensasi aldol sangatlah penting dalam sintesis organik karena menghasilkan ikatan karbon-karbon dengan baik.

Ring-forming reactions

Pada reaksi pembentukan cincin karbonil dapat direaksikan dengan gugus siklik ataupun benzena, berikut ini adalah contohnya:

ü  Reaksi benzena dengan mensubstitusi atom H oleh gugus asil

ü  Gugus asil adalah gugus yang diturunkan dari asam benzoat (—COOH) dengan menghilangkan gugus hidroksil-nya (—OH) dan diberi nama akhiran –oil

ü  Menggunakan katalis AlCl3

ü  Hasil akhir (produk) berupa benzena dengan gugus keton yang berikatan dengan gugus metil.

Pertanyaan

1.    Bagaiman mekanisme alkilasi terjadi?

2.    Mengapa pada Michael Reaction reagen yang digunakan adalah basa?